Alzheimer y Metabolismo

Han sido observadas disfunciones mitocondriales asociadas con acumulación de péptido β-amiloide en modelos animales y pacientes con Alzheimer.

El Aβ es producido a partir de la proteína precursora de amiloide (Amyloid precursor protein, APP), la cual se secciona mediante la acción de las β– y γ-secretasas.

La Aβ es un producto metabólico presente en todas las células, sanas incluidas, pero en concentraciones muy precisas. La Aβ se encuentra en la membrana plasmática, re-tículo endoplasmático, mitocondrias, endosomas, núcleo y aparato de Golgi. Ciertas enzimas proteasas, tales como la neprilisina, catepsina o la Proteasa Presecuencial Humana (hPreP), controlan y equilibran los niveles de este polipéptido.

La APP puede ser procesada por diferentes enzimas proteasas que puede ir por dos vías, la vía no-amiloidegénica, o la vía amiloidegénica, esta segunda induce la producción de Aβ.

En condiciones fisiológicas la escisión se puede dar entre los aminoácidos 37 y 43. La especie más habitual es la Aβ 1-40; aunque la Aβ1-42, es más tóxica dada su mayor hidrofobicidad, esto aumenta la probabilidad de que se aglutine.

Figura 3 (5) La inhibición del los complejos I y III de la cadena transportadora de electrones o las mutaciones en la cadena de DNA mitocondrial inducen acumulaciones de Aβ en las mitocondrias.

Con el paso de los años, y a causa del envejecimiento del organismo, la actividad mito-condrial se ve reducida y afectada; Además, el DNA mitocondrial es mucho más frágil ante posibles mutágenos y/o cambios.

Las mutaciones en el material genético nuclear o mitocondrial, a la vez que la inhibición de los complejos I y III del transporte electrónico de membrana, inducen un incremento en las especies reactivas de oxígeno (ROS) presentes en la matriz. Estas substancias si no son transformadas en H2O2, son muy reactivas, dando lugar a mutaciones.

El aumento en la concentración de ROS inactiva la enzima hPreP de manera que se des-controla la síntesis de Aβ; aumenta su concentración intracelular y dado que no se puede descomponer, se acumula,

dando lugar a placas de Aβ en la mitocondria. Al mismo tiempo, la presencia de estas deposiciones en el interior del orgánulo inducen una mayor síntesis de ROS. La célula entra en un bucle y al final se desarrollará la enfermedad de Alzheimer.

Todavía no se ha logrado una cura para esta enfermedad, aunque los antioxidantes podrían jugar un papel decisivo en el desarrollo de la patología. La ingesta de polifenoles podría ayudar a la disminución de ROS y por consiguiente reducir la afectación mitocondrial.

Figura 5: Afección mitocon-driallisosomal, a causa del envejecimiento. Acumulación de mitocondrias dañadas e inclusiones de lipofuscina.